ADC 作为靶向治疗可能是解决单药治疗局限性的一种有前途的方法。

根据ADC的作用机制，其有效负载通常是高细胞毒性的小分子。美登木素生物碱对多种肿瘤细胞的体外抑制活性比传统化疗药物（如阿霉素）高出1000倍，半数最大抑制浓度（IC50）达到亚纳摩尔水平。美登木素生物碱胞更能有效地杀死活跃分裂的细胞。美登木素生物碱在水中具有良好的稳定性和溶解度，使它们能够与抗体偶联而不会分解或引起聚集。然而，美登木素生物碱不具有合适的官能团来衍生化并使其能够与抗体偶联。

2023年FDA共批准上市55款新药:
          生物大分子药物共23款（占42%）：单抗药物12款【含5款双特异性单抗，其中2款CD3/CD20双特异性单抗Epcoritamab和Glofitamab、CD3/GPRC5D双特异性抗体Talvey、CD3/BCMA双特异性抗体Elrexfio、IL-17A/IL-17F双特异性抗体Bimzelx；靶向β淀粉样蛋白单抗Lecanemab、2款PD-1抑制剂单抗Retifanlimab和Loqtorzi、FcRn受体抑制剂Rozanolixizumab、呼吸道合胞病毒F蛋白抑制剂Beyfortus、补体C5蛋白抑制剂Veopoz、IL-23p19抑制剂 Omvoh】；小核酸药物4款【2款反义核酸ASO药物Tofersen和Eplontersen、抑制补体C5蛋白的RNA核酸适配体Izervay、沉默肝细胞中乳酸脱氢酶A的siRNA药物Rivfloza】；酶替代疗法3款【α-甘露糖苷酶替代物Velmanase、α-半乳糖苷酶A替代物Pegunigalsidase和α-葡萄糖苷酶替代物Pombiliti】；多肽类药物2款【趋化因子受体4拮抗剂Aphexda和补体C5蛋白抑制剂 Zilbrysq】；人生长激素类似物【Somatrogon】和G-CSF升白药【Ryzneuta】。
         小分子药32款（占58%），含组合疗法3款【抑制肽聚糖生物合成酶+β-内酰胺酶抑制剂的组合抗菌Xacduro、主蛋白酶抑制剂+CYP3A4酶抑制剂的组合抗COVID-19的Paxlovid、抗凝剂+抗菌剂的组合抗肾衰导管相关血流感染的Defencath】；1款靶向前列腺癌PET成像的核素【Posluma】以及1款植物药提取物凝胶剂【Filsuve】。

就统计结果而言，Novo Nordisk的司美格鲁肽（Semaglutide）一骑绝尘荣登销售榜榜首，其在2023年的销售额高达$21161Mn，同比增长93.8%。注射降糖版司美格鲁肽Ozempic销售额DKK 95,718Mn，折合$13,892Mn，同比大幅增长64%；口服降糖版司美格鲁肽Rybelsus销售额DKK18,750Mn，折合$2,721Mn，同比增长70%；减肥版司美格鲁肽Wegovy销售额DKK 31,343Mn，折合$4,549Mn，同比暴增420%。

Lilly的度拉糖肽（Dulaglutide）暂时位居第二，2023销售额为$7,133 Mn，同比减少4.1%；Lilly的Tirzepatide于2022-5获批上市以惊人的速度放量，2023年已位列榜单第三，2023销售额为$5339 Mn。

此外，其它排名前十的多肽药物还包括：甘精胰岛素（Insulin Glargine）、门冬胰岛素(Insulin Aspart)、利拉鲁肽(Liraglutide)、人胰岛素(Insulin Human)、赖脯胰岛素(Insulin Lispro)、罗米司亭（Romiplostim）、卡非佐米（Carfilzomib）。

首先通过固相和液相合成6个侧链保护的肽片段序列，将各肽片段在固相中逐步偶联得到全保护索马鲁肽直链多肽，先合成肽片段进行纯化，可以大大减少最终索玛鲁肽产品消旋、氧化、水解产生的杂质，在原料药的合成当中大大缩小了杂质研究范围，节约了时间和成本，且液相和固相合成的短肽片段能通过常规方法快速纯化，纯度能够达到 99% 以上，不必通过制备 HPLC 纯化，节约了溶剂，降低了后期纯化成本，由于多个片段可以同时合成，且容易放大生产，因此固相合成无需将氨基酸逐个偶联，减少了固相合成的步骤，提高合成效率，减少了废液的产生，且在最终的液相色谱纯化步骤中，杂质不是缺少一个或几个氨基酸的缺失肽，而是未缩合的部分片段，不会造成纯化上的困难、效率高、低成本、废液少、易纯化、适合规模化生产。

今天为大家带来一篇关于多肽和蛋白质之间解离机制探究的一篇文章，我将结合这篇文章中的一些具体参数简要谈一下各个自由能方法，虽然这篇文章比较久远，但是觉得比较有价值，因此整理之后发到了此公众号上：

片段缩合

片段缩合是一种高效的汇聚策略，用于构建更大的肽和蛋白质。然而，传统的肽连接策略仅限于特定的连接位点，而偶联试剂介导的肽片段缩合则受到严重的消旋问题的困扰。为了说明瞬时保护策略与片段缩合的兼容性，通过3+2模式合成了两个五肽。如下图A所示，目标五肽22和25可以以优异的收率获得，并完全保留了手性完整性。这个结果说明了瞬时保护策略在合成更大肽方面的潜力。传统的C→N固相肽合成（SPPS）已经彻底改变了肽合成，并在肽制造中发挥了主导作用。相反，N→C固相肽合成（SPPS），也称为逆向固相肽合成（ISPPS），由于在N→C肽链延长过程中发生的严重消旋/表征问题，几乎被肽学界抛弃。成功的逆向固相肽合成解决方案促使评估瞬时保护策略在ISPPS中的可行性（下图B）。该研究从将Boc-Gln（树脂）-OH作为起始材料开始，该材料通过其侧链连接到树脂上。有趣的是，在通过炔胺酯偶联试剂MYTsA激活Gln的羧基后，树脂被处理未保护的氨基酸和N-三甲基硅基-2-吡咯烷酮在DCE中的混合物。在氨基解反应后，使用柠檬酸进行酸性处理，释放了C末端羧基，为后续氨基酸的偶联循环做好了准备。通过采用激活-氨基解（带瞬时保护氨基酸）-酸化的迭代重复循环，可以得到含有21个氨基酸的肽28，粗纯度为50%，与传统使用肽合成器的SPPS的粗纯度（57%，下图B(3)）相当。氯化溶剂DCE可以被绿色溶剂替换，如DEC/Sulfolane (7:3)和2-MeTHF，产生相当的反应效率。例如，使用DEC/Sulfolane的7:3混合物进行激活，以及2-MeTHF进行氨基解，与使用DCE作为溶剂获得的95%粗纯度相比，五肽26的粗纯度提高到了97%（下图B(1)）。同样，对于十肽27（下图B(2)），使用相同的溶剂组合，粗纯度达到了86%，超过了使用DCE作为溶剂时实现的84%。这个结果明确说明了这种使用瞬时保护氨基酸的逆向肽合成适用于SPPS，从而提供了一种正式的肽合成策略，使用廉价且易得的未保护氨基酸作为起始材料，而不是相对昂贵的先前Nα-保护氨基酸。此外，它与绿色溶剂的兼容性使其对工业应用更具吸引力。

分子量在1000D以下的肽，具有十大生理功能。

多肽固相合成法是多肽合成化学的一个重大的突破。它的最大特点是不必纯化中间产物，合成过程可以连续进行，进而为多肽合成的自动化奠定了基础。目前全自动多肽的合成，基本都是固相合成。其基本过程如下：基于Fmoc化学合成，先将所要合成的目标多肽的C-端氨基酸的羧基以共价键形式与一个不溶性的高分子树脂相连，然后以这一氨基酸的氨基作为多肽合成的起点，同其它的氨基酸已经活化的羧基作用形成肽键，不断重复这一过程，即可得到多肽。根据多肽的氨基酸组成不同，多肽后处理方式不同，纯化方式也有差异。

专注于免疫疗法开发的临床阶段生物技术企业PDS Biotechnology公布了其候选药物PDS0101与M9241、bintrafusp alfa三重联用治疗HPV阳性癌症的Ⅱ期临床扩展中期数据。数据显示，66%（19/29）的HPV 16阳性并CPI难治患者在随访16个月时依然存活，而历史数据中，这类患者的中位总生存期仅为3-4个月。HPV 16阳性并CPI初治患者中的75%（6/8）在随访25个月时依然存活，38%（3/8）达到了完全缓解。其中，PDS0101是一种基于脂质体的纳米粒子疫苗，含有6种HPV16肽。该疫苗可与HPV相关宫颈癌特定的癌症（抗原）的独特蛋白质或肽相结合，促进生成大量具有肿瘤特异性杀伤T细胞和辅助 T 细胞，可有效攻击癌症，并产生免疫记忆，持久产生免疫杀伤和保护。

专注于免疫疗法开发的临床阶段生物技术企业PDS Biotechnology公布了其候选药物PDS0101与M9241、bintrafusp alfa三重联用治疗HPV阳性癌症的Ⅱ期临床扩展中期数据。数据显示，66%（19/29）的HPV 16阳性并CPI难治患者在随访16个月时依然存活，而历史数据中，这类患者的中位总生存期仅为3-4个月。HPV 16阳性并CPI初治患者中的75%（6/8）在随访25个月时依然存活，38%（3/8）达到了完全缓解。其中，PDS0101是一种基于脂质体的纳米粒子疫苗，含有6种HPV16肽。该疫苗可与HPV相关宫颈癌特定的癌症（抗原）的独特蛋白质或肽相结合，促进生成大量具有肿瘤特异性杀伤T细胞和辅助 T 细胞，可有效攻击癌症，并产生免疫记忆，持久产生免疫杀伤和保护。

2021 年美国FDA 批准上市新药50 个，其中化学小分子36 个，像往年一样，抗肿瘤药居多(10 个)，其次为中枢神经系统药物( 4 个)，然后是心血管系统药物( 3 个)。

氨基酸是蛋白质的基本单位，两个以上的氨基酸缩合形成肽链(polypeptide chain)。蛋白质是机体内最重要的一类生物大分子，目前被广泛地作为药物用于疾病的治疗。但是，蛋白质类药物也有缺点，如分子量大、制备困难、存在抗原性、体内易降解等。令人惊喜的是，人们发现某些分子量较小的多肽同样具有类似蛋白质的活性，且功能更显著。随着对这类生物活性多肽的进一步研究，已为新药的研制和开发提供了一个新的途径。从生物学角度看，多肽和蛋白质的区别只是前者结构小一些，后者结构大一些。在人的生命活动中，蛋白质不断分解变化，蛋白质分解后形成多肽，多肽聚合又形成蛋白质。在人体中，多肽是涉及各种细胞功能的生物活性物质，几乎所有的细胞都能合成多肽，所有细胞又受多肽调节。生命科学之所以将目光投向多肽，原因恰恰在于多肽在人体内担当的这种独特的生理和生化反应的信使角色。

“对于参与中国未来的发展，巴斯夫信心十足。”11月10日，德国化工龙头巴斯夫向贝壳财经记者表示，依托巴斯夫在中国市场具有竞争力的技术优势和市场地位，企业将进一步发展中国本地的业务

这家成立三年的小初创公司，首次利用深度学习语言模型合成出了自然界中不存在的全新蛋白质，引爆蛋白质设计革命。

ALD 和 CVD 是有助于在基板上沉积薄膜的薄膜沉积技术。两种技术之间的主要区别在于它们沉积薄膜的方式。ALD 和 CVD 之间的主要区别在于原子层沉积 (ALD) 一次沉积一个原子层的薄膜，而 CVD 可以沉积厚度范围更广的薄膜。

多肽的生产一般分为化学合成和生物合成两种方法。无论是化学合成还是生物合成，多肽的生产都需要严格控制反应条件、纯化步骤和质量检测，以确保多肽的纯度和质量。

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