引言：临床活性ADC的Payload主要分为四大类：

（1）拓扑异构酶（I 和 II）抑制剂 - 以 SN-38、Exatecan 和 DXd 为例

（2）微管蛋白抑制剂 - 以 Maytansine、Auristatin 和 Tubulysin 为代表

（3）DNA 损伤剂 - 以 Calicheamicin、Duocarmycin 和 IGN 为代表

（4）免疫调节 - 以 STING 激动剂、TLR8 激动剂和 TLR9 为例 激动剂

今天分享基于微管蛋白抑制剂美登素类的ADC们，以美登素衍生物为细胞毒性剂的ADC们受到研究者的高度青睐，并取得了一系列突破性进展。

1、美登素作为 ADC 的有效载荷

Maytansine 及其衍生物，通常称为 maytansinoids最初是从灌木 Maytenus ovatus 中分离出来的。它是一种有效的微管靶向化合物，可诱导有丝分裂停滞并以亚纳摩尔浓度杀死肿瘤细胞。它在人鼻咽癌 KB 细胞 （EC-8 PM）、小鼠淋巴细胞白血病 P-388 细胞 （EC 50-0.6 PM） 和小鼠白血病 L1210 细胞 （EC 50-2 PM） 中显示出有效的抗癌活性。

然而，由于美登素的治疗窗窄和全身毒性高，临床上已禁止直接用于人类治疗。ADC 作为靶向治疗可能是解决单药治疗局限性的一种有前途的方法。

根据ADC的作用机制，其有效负载通常是高细胞毒性的小分子。美登木素生物碱对多种肿瘤细胞的体外抑制活性比传统化疗药物（如阿霉素）高出1000倍，半数最大抑制浓度（IC50）达到亚纳摩尔水平。美登木素生物碱胞更能有效地杀死活跃分裂的细胞。美登木素生物碱在水中具有良好的稳定性和溶解度，使它们能够与抗体偶联而不会分解或引起聚集。然而，美登木素生物碱不具有合适的官能团来衍生化并使其能够与抗体偶联。

最近合成了一系列带有二硫键或硫醇取代基的美登素类似物，用于与单克隆抗体共价连接。其中，DM1和DM4目前正在作为ADC负载进行临床研究。

2、以美登素为毒素的ADC们

现在，FDA 批准了两种基于美登木素生物碱有效负载的 ADC，Kadcyla 和 Elahere。

2.1 Kadcyla

Kadcyla（Trastuzumab Emtansine，T-DM1）由罗氏公司开发，是一种靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）其中含有人源化抗 HER2 IgG1 曲妥珠单抗，通过稳定的硫醚接头 MCC（4-[N-马来酰亚胺甲基]环己烷1-羧酸酯）与微管抑制药物 DM1（美登素衍生物）共价连接。

它于 2013 年被 FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌，此前该癌症是用 ado-trastuzumab 和紫杉烷治疗的。

2.2 Elahere

ELAHERE（Mirvetuximab Soravtansine-gynx）是由Immunogen开发的ADC药物，于2022年11月获得FDA批准。它适用于患有铂类耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者，这些患者患有 叶酸受体 α （FRα） 呈阳性，之前接受过 1 至 3 种全身治疗方案。

ELAHERE是一种创新的ADC，它包含一个可切割的接头 称为Sulfo-SPDB，它共价连接有效载荷， DM4，一种有效的抗微管蛋白剂（小分子），与mirvetuximab抗体相连， 一种靶向 FRα 的嵌合 IgG1 单克隆抗体，如下图 所示。ELAHERE 的活性药物成分 （API） 的总分子量约为 150 kDa。平均而言，每个抗体分子与 3.4 个 DM4 分子相连。

3、其他管线

除上述两款获批药物外，目前已有多款抗体-美登木素偶联物进入临床II/III期，弹头仍集中于DM1/DM4，靶点进一步拓展至FOLR1、CD37、CD56、CD19、CD138、间皮素、CA6等。

以上是美登素从不可成药、活性强、安全窗窄、毒性明显，到作为ADC弹头成功应用于临床治疗的简要研发过程。事实上，除了美登素外，还有很多强细胞毒性物质用于临床开发，如Auristatin 和 Tubulysin 等。

而随着近年来越来越多的不可成药成为可能，许多多年来甚至被搁置研究的领域都有可能成为蓝海市场。那么，无论对于行业还是对于行业投资者来说，技术的突破和快速发展都需要额外的关注和深入的研究。