目前脱除N-Cbz基团的方法主要有：
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氢化条件，（缺点：氢气是易燃的，可能导致爆炸。催化转移氢化（CTH）方法需要使用Et3SiH、HCOONH4和NaBH4等氢化供体进行N-Cbz脱保护，这些方法并不具有选择性，还需要处理过量的氢化试剂。 -
使用TMSI（三甲基硅基碘化物）。然而，由于TMSI的反应性质，它也可以无选择性地脱保护酯、醚和氨基甲酸酯。 -
TFA高温下脱除（小编亲自做过，没问题）
尽管N-Cbz基团被用于胺的保护，并且已经显示出与各种其他保护基的正交反应性，但目前还没有一种稳健和选择性的N-Cbz保护基脱保护方法。因此，在设计有机化合物的合成路线时，选择Cbz基团保护胺基团一直存在顾虑，尤其是在需要多官能团转化的目标化合物合成中，缺乏一种稳健的选择性脱保护N-Cbz保护基的方法。
1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂的使用在最近的有机合成转化中迅速增加，包括C−C、C−X键形成、C−H官能团化、环化反应等。由于高电负性的氟原子，HFIP具有独特的物理性质，如高极性、强氢键供体特性、高离子化能力和低亲核性。主要地，HFIP也已知具有稳定阳离子中间体和自由基中间体的强能力，并参与磺酸的氢键簇加成。HFIP的另一个有价值的用途是它在合成设计酸中所展示的关键作用，这意味着可以通过将这些酸与HFIP组合来修改Brønsted酸和Lewis酸的酸性。
条件探索
从下表中可以看出，多种lewis酸，如BBr3, ZnCl2, FeCl3, InCl3，Sc(OTf)3, Cu(OTf)2, Yb(OTf)3, Ti(OiPr)4等都不能促进N-Cbz基团的脱除。仅有有AlCl3给出了很好的转化。此外，MsOH/HFIP组合（条目10）也促进了所需的反应，以70%的产率分离出了2a，与AlCl3的产率相比较低。其他Brønsted酸，如TfOH、HCl和H2SO4（条目11至13），也促进了转化，但发现效果较差。像TFA、AcOH、H3PO4和草酸这样的温和酸未能促进反应（条目14−17）。为了了解AlCl3与HFIP组合的作用，作者还使用了与HFIP相似的三氟乙醇（TFE）和异丙醇（IPA）进行了反应。在TFE中转化率较低（条目18），而在IPA中（条目19）没有反应。此外，即使在高温下，HFIP单独也不能促进反应（条目20）；AlCl3的当量也进行了研究，使用了2当量和1当量的AlCl3代替标准的3当量。反应也使用较低当量的AlCl3进行了，但反应较慢（条目21）。接下来，还评估了与HFIP共溶剂的影响。为此，将HFIP（10当量）与CH2Cl2、THF、甲苯和二氧六环等溶剂组合（条目22−25）。然而，这些结果都导致所需产物的转化率较差。基于这些结果，确定在室温下，3当量的AlCl3在HFIP（0.25 M浓度）中是N-Cbz脱保护的最优化条件。
带有苯甲酰胺（1b）、二氟甲氧基（1c）、溴（1d）、磺酰胺（1e）和酯官能团（1f）的底物在使用AlCl3−HFIP系统时，进行了选择性的N-Cbz脱保护，并以高收率得到了所需的产物（2b−2f）。已知O-和N-苄基（Bn）保护基团在氢化条件下容易断裂，因此，在带有O-Bn或N-Bn保护的底物中选择性地脱保护N-Cbz保护是一个挑战。该反应条件能够选择性地脱保护1g上的N-Cbz基团，以高收率分离出了所需的产物2g，没有任何O-脱苄基产物的痕迹。这种温和的方法对N-Cbz保护基具有高度选择性，为处理带有正交保护基团的底物提供了一个主要优势，这些底物在标准反应条件下否则容易断裂。AlCl3/HFIP系统只选择性地脱保护了N-Cbz基团，而没有影响双键1h、腈基1i、硝基1j和硫醚1k等敏感官能团，成功地以高收率分离出了所需的产物（2h−2k）。将NCbz-2-（哌嗪-2-基）乙腈衍生物（1l和1m）置于AlCl3在HFIP中，高兴地发现这个条件选择性地脱保护了N-Cbz基团，而没有影响腈基、2-Cl-嘧啶和N-苄基基团，并以高收率得到了所需的产物2l和2m。未环化的线性N-Cbz底物（1o和1p）、七元环状底物（1q）和环丙基连接的底物（1r）顺利地产生了相应的氨基产物2o−2r，产率为68至80%。NHCbz也能顺利脱除，得到主要胺产品2s−2u也是可行的。此外，含有各种官能团的芳香族主要和次要N-Cbz底物在优化的反应条件下进行了测试，脱保护过程顺利进行，以64−88%的分离收率产生了相应的芳香族氨基产物2v−2z。
将市售的transN-Cbz-4-羟基-L-脯氨酸置于AlCl3−HFIP条件下时，有趣的是，发现形成了大量的相应的脱羧产物，而没有形成所需的产物（2aa）；而相应的酯衍生物则进行了干净的脱保护，以高收率提供了所需的产物（2ab）。有趣的是，通过1H NMR分析证明，没有观察到消旋。最近，寡肽和多肽分子作为药物发现和材料科学研究中最受欢迎和追求的生物分子而流行起来。因此，使用市售的N-Cbz保护氨基酸和手性氨基酸酯制备了一系列肽分子，以考察AlCl3/HFIP方法的适用性。使用EDC/HOBt作为偶联试剂，在DMF作为溶剂的条件下，对N-Cbz-羟基-L-脯氨酸和（+）-L-亮氨酸甲酯在室温下进行了16小时的反应，得到了化合物1ac。同样，N-Cbz-L-缬氨酸与L-色氨酸甲酯反应得到了1ad，NCbz-羟基-L-脯氨酸与L-色氨酸甲酯反应得到了1ae，N-Cbz-L-色氨酸与L-苯丙氨酸甲酯反应得到了化合物1af，N-Cbz-L-丙氨酸与L-色氨酸甲酯反应得到了1ag，N-Cbz-L-甲硫氨酸与L-苯丙氨酸甲酯反应得到了产物1ah，N-Cbz-L-色氨酸与甲基L-脯氨酸反应得到了肽1ai。值得高兴的是，这种方法对所有这些肽分子都有效，并以42至68%的收率得到了相应的肽化合物2ac、2ad、2ae、2af、2ag、2ah和2ai（下图）。
合成应用：合成复杂的肽分子4e
使用EDC/HOBt将trans-N-Cbz-4-羟基-L-脯氨酸（1aa）与L-苯丙氨酸甲酯（3a）偶联，以62%的收率提供了中间体4a。成功地将我们的方法应用于4a中N-Cbz基团的脱保护，以76%的分离收率得到了产物4b。将4b与N-Cbz-L-丙氨酸（3b）偶联，提供了带有N-Cbz保护基的中间体4c。使用AlCl3/HFIP成功地脱保护了N-Cbz，然后与N-Cbz-D-甲硫氨酸（3c）偶联，提供了所需的目标化合物4e。合成序列的关键特征是仅使用NCbz作为保护基，并且该基团在AlCl3/HFIP系统的温和条件下成功地被裂解，从而在没有手性中心的消旋情况下分离出了所需的产物。
为了理解这种方法的范围，我们将其扩展到了其他氨基甲酸酯保护基，包括叔丁基（Boc）（5a）、甲基（5b）、异丙基氨基甲酸酯（5c）、Fmoc（5d）、Troc（5e）和Alloc（5f）基团（下图）。显而易见，N-Boc氨基甲酸酯5a对酸性AlCl3−HFIP条件敏感，并在30分钟内以92%的分离收率提供了脱保护的产物；而其他密切相关的甲基5b和异丙基氨基甲酸酯5c在这种条件下是稳定的，并且完全分离出了未反应的起始物质。其他氨基甲酸酯，如N-Fmoc 5d、N-Troc 5e和N-Alloc 5f基团，在AlCl3−HFIP条件下即使经过24小时也没有反应。
反应可以放大到克级规模，能够以87和83%的收率分别分离出产品2a和2s。通过向下蒸馏法从放大批次中回收了HFIP，以检查HFIP的可回收性。使用回收的HFIP（8 mL）和AlCl3（3.0当量）对化合物1a（2.0 mmol）进行了反应测试。回收的HFIP表现良好，没有任何明显的产率下降，以提供化合物2a。HFIP的回收将使这一过程在大规模合成中变得经济。
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通过Lewis酸辅助的Lewis酸活化（LLA）：在这种情况下，AlCl3可能被HFIP激活。 -
通过Lewis酸辅助的Brønsted酸活化（LBA）：在这种情况下，Lewis酸AlCl3可能有助于增强HFIP的酸性。
通过一系列机理实验，作者提出了以下反应机理：由于AlCl3与HFIP簇的配位，增强了HFIP的Brønsted酸性。这种活性酸催化剂攻击碳酸酯（1）的-CO基团，形成一个带正电的中间体（II）。由于中间体II的酸性特性，苄基碳变得电子不足。因此，AlCl3的氯离子在HFIP阴离子的驱动下同时攻击苄基团，提供了碳酸酰胺（III）和苄氯（IV）。得到的碳酸酰胺（III）在释放CO2气体后，得到了游离胺衍生物2。
实验操作
To a solution of N-Cbz-protected amines (1.0 equiv) in HFIP (4.0 mL) was added AlCl3 (3.0 equiv) at room temperature (Note: AlCl3 was not soluble completely in HFIP in the reaction dilution, and the reaction mass was in the suspension form). The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 to 16 h. After the completion of the reaction, as observed by thin-layer chromatography (TLC) and (UPLC−MS) analysis, the reaction mixture was diluted with CH2Cl2 (20 mL) (now the reaction mass became a clear homogeneous solution). The reaction mixture was quenched with aqueous NaHCO3 (20 mL) and extracted with CH2Cl2 (3 × 20 mL). The combined organic layers were washed with brine (20mL), dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and evaporated. The crude residue was purified by CombiFlash column chromatography using a mixture of hexanes/EtOAc or CH2Cl2/MeOH as an eluent to yield the corresponding amines in the free form.
Of note: After completion of the reaction, the pH was on the acidic side. To the reaction mixture was added water (10 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL) to remove the impurities. Later, aq NaHCO3 was added to bring its pH to the basic side and extracted with EtOAc (3× 10 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and evaporated to provide the amines in their pure form. Using this acid−base workup method, compounds 2h, 2l, 2m, 2s, 2t, 2v, and 2y were obtained without column chromatography in the pure form.
